明宪宗成化十四年(藏历第八饶迥阳土狗年，公元1478年)，索南扎巴出生于泽塘地方。父名襄巴朗巴。
弘治七年(1494年)，索南扎巴16岁时出家为僧，从师钦波索南扎西，遂名索南扎巴。以后在桑浦尼玛塘及色拉杰两地方求学，依喇嘛屯月贝甸巴，学成文殊菩萨之道。为了进一步求得佛学知识，他在泽塘地方巡回辩经的同时，又从约纳地方之喇嘛桑吉嗓波受沙弥戒及具足戒。继之进入拉萨哲蚌寺洛色林扎仓深造，学习密咒。由于他勤修经典，孜孜探求佛家奥秘，很快便获取了格西学位。
正德八年(1513年)，步入中年的索南扎巴宣讲了自己的著作《吉祥集密生元二次第大疏》。嘉靖三年(1524年)，索南扎巴担任哲蚌寺罗色林扎仓之讲听赤巴(即住持，又称法台)。翌年又任甘丹寺夏孜扎仓赤巴。年过半百(1529年)，得哲蚌寺十一任赤巴尊位。几近花甲之年(1536年)，终被迎为乌斯藏佛学泰斗——“甘丹赤年，为明成化十五年(1479年)。其出生地有材巴”，从此声震全藏。他在以后的寻访认可二世达赖喇嘛的转世“灵童”、并亲自料理三世达赖喇嘛索南嘉措的幼年生活、为之担任师长和传授沙弥戒的全过程中，作出了很大的努力。
索南扎巴所处的时代，正是朗氏家族及其帕竹地方政权统治乌斯藏权力鼎盛时期，也是宗喀巴大师击败各教派势力，实行宗教改革，使格鲁派逐渐壮大的时期。从客观上来讲，这些对他来说都是极为有利的，为他一生功成名就创造子良好的条件。从主观上讲，他之所以能够在乌斯藏宗教界取得如此显赫的声誉，在文字造诣上能有卓绝之才华，这与他本人终生发奋苦学、严持戒律、不断进取是分不开的。特别是他从一个远道而来的普通扎巴攀登到乌斯藏佛学泰斗——“甘丹赤巴”这一令众僧长期拼取，且羡慕垂涎的地位，不付出毕生的精力和具备渊博的学识，那是绝对不可能的。（甘丹赤巴：意为甘丹寺首席法座。一个黄教学僧，要想高升此位。首先要入三大寺用22年左右的时间学完显宗课业(其中扎部3年、般若部7年、中观部1年、俱舍部4年、戒律部4年)，取得拉然巴格西学位，然后入上密院或下密院，做一名佐仁巴(意为圆满次第者)，修习密宗5年。其后，通过立论考试，接着按顺序担任4个月的洛郭，3年的喇嘛翁则，3年的堪布，若干年的堪苏，14年的夏孜却杰或者绛孜却杰等职务逐步升级，最后成为后选人，才有资格入主甘丹赤巴宝座。甘丹赤巴任者全藏仅此1人，任期7年。在佛学上，由于其经学渊深广博，无出其右；在宗教地位上仅次于达赖、班禅喇嘛。因此，倍受人们的崇敬。相传乃宗喀巴化身，宗喀巴圆寂后．该职传给了学识最上的高僧：然而由于长达半个世纪的研习深究佛典，最终获取到这个“甘丹赤巴”头衔的人往往都已是鬓发皤然了。）
索南扎巴一生学识广博，宗教、历史、文学诸学科领域都有着他自己独特的见解和精辟的研究论述。其著作浩繁，除《班钦·索南扎巴全集》传世外，还有《新旧噶当教史》、《新红史》、《甘丹格言》、《佛历表明灯》、《俱舍论释》、《毗奈耶佛教史》、《律吏》、《答及再答噶玛巴之般若问》、《四续部释》、《四续部论述》、《集密生次第贤者悦心》、《生满次第解脱道智者明灯密咒行别灵》、《那老：六法》、《大手印六美饰》、《无量寿、白度母、作明佛母等修行仪轨》、《三要义》、《七二十二天训》等等，这其中如《甘丹格言》和《新红史》等文、史学著作至今仍有着很高的艺术、史料价值和现实意义。
《甘丹格言》全书名《智愚辨别具善格言白莲花束》，该作品是仿效《萨迦格言》而作的，成书于1 6世纪中期，也就是索南扎巴被尊为“甘丹赤巴”后写就的，作者把它看作是《萨迦格言》的继续，主要内容是教导人们怎样去分别是非好坏，说明．什么是智者，什么是愚人，还有一些对宗教教义和戒律的解释。它没有像《萨迦格言》那样揭露统治阶级和社会上的黑暗和罪恶、抨击旧社会统治者贪残的精华。因此，从思想性上讲不如《萨迦格言》。但是，它的文字通俗易懂，接近民间语言，内容上也不乏对于真善美丑的取舍。
《甘丹格言》一共有格言124首，每首七言四句。全书大部分采用了“对举喻”的修辞手法，前两句是本意，后两句是比喻(典故)，比喻中含有很多意义和风趣的小故事。如流传于藏、汉民族中，来自于佛经故事的“老虎怕‘漏’”的故事，作者形象地写道：
愚者碰到重要关头，
一点小事也要惧愁；
请看错把人当“水漏”，
老虎吓得心裂命休。
就全书艺术手法上讲，采取了对比的手法，四句为一段，一段诗赞普智者，一段诗批评愚者。内容颇多，两者对照相形见绌，褒贬分明。如提倡刻苦学习，批评懒惰行为的：
智者求习学问时，
虽苦也忍耐坚持；
请看下海虽艰难，
为取宝贝心欢喜!
愚者好逸又懒惰，
不学怎把知识获?
请看不务商与农，
这种人家多贫穷!
颂扬团结，反对分裂的：
智者开始难分裂，
即使分裂也易合；
请看果树难截断，
若是嫁接易成活。
愚者最初易分裂，
分裂之后难再合；
请看木炭碎成段，
没有办法再粘合。
主张洁身自好，反对贪恋钱财的：
智者不重美衣食，
而以美誉为光荣；
请看英雄不它求，
专要战场得胜利。
愚者特别轻美名，
稍有财产以为荣；
请看偷窃抢劫者，
总以衣饰显美容。
赞美谦虚，批评自满的：
智者量大不声响，
恰恰表示深而广；
请看海水缓缓流，
它的深度难测量。
愚者自满到处讲，
正好表明识不广；
请看小溪喧声大，
溪底深浅极易量。
提倡观察思考，反对盲目听信的：
智者无论说什么，
先察道理后取舍；
请看婆罗门之徒，
反对师父教偷窃。
总之，索南扎巴在深入实际生活中，收集了民间大量的第一素材，借用了一些广为流传的民间故事和寓言故事，作为比喻，运用易于理解的民间语言，写成了便于诵读易记的格言，说明了所要阐述的哲理，真是难能可贵。
与之相媲美的，是他在博览群书、广采众说基础上写出的历史名著《新红史》。该书共分七个部分：印度王统、香跋拉王统、汉地历朝帝王传承、蒙古王统、西夏王统、吐蕃王统及宋元明时期乌斯藏地方割据势力。前五个部分记载较为概括、简单。而后两个部分占据了主要的篇幅，详细的记载、阐述了乌斯藏的历史。首先是从藏族族源叙述到五代时期的佛教重兴，其中主要讲了吐蕃王朝及王朝衰亡后诸王族后裔的活动；藏族古人类的形成；赞普的出现及40余位赞普的传承；农牧业等经济的产生发展；苯教与佛教两种宗教的产生、作用以及两者间的斗争；藏族在政治、经济、宗教及文化方面与邻族的关系，特别是吐蕃王朝与中央政权的关系；吐蕃王朝形成过程、统治措施、内部斗争及王朝崩溃；吐蕃奴隶起义后王族的逃亡及后裔的发展；藏族人民所创造的文化等。第二部分记载了宋朝到明朝中叶的乌斯藏地方27个封建割据势力的形成、发展及变化的情况，其中记载最多的是萨迦及帕竹王朝两大势力。除之还记载厂元、明两朝中央政权在乌斯藏地方所推行的政治措施等等。《新红史》也可以说是一部藏族史，自它问世以来，不仅引起了国内藏学工作者的重视，将其译为汉译本，而且为广大国外学者研究引用，有英译本流传于世。
明嘉靖三十三年(1554年)，索南扎巴与世长辞，享年77岁，其银质灵骨塔存于哲蚌寺。
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